L'histoire de Fullmetal Alchemist: Brotherhood conte les aventures des frères Elric, deux jeunes alchimistes frappés par une malédiction après avoir tenté de faire revenir leur mère d'entre les morts. Cette malédiction a amputé Edward d'une jambe et d'un bras, et a forcé le jeune garçon à sceller l'âme de son frère Alphonse dans une armure médiévale. Liés par une solide relation et détenteurs de talents exceptionnels, ils partent à l'aventure et affrontent de nombreux adversaires pour découvrir la Pierre philosophale : le catalyseur alchimique légendaire qui est le seul moyen pour eux de recouvrer leurs corps d'origine.Le mode Aventure du jeu permet aux joueurs de revivre les aventures des frères Elric dans leur lutte pour déjouer une sombre intrigue. Ainsi, ils devront combattre à mort contre de puissants alchimistes ennemis. Le jeu propose de nombreux autres personnages jouables et personnalisables, les points gagnés au combat permettant d'améliorer leurs pouvoirs et attributs spéciaux. Dans Fullmetal Alchemist: Brotherhood, les affrontements se livrent dans différentes arènes de combat. Ici, les joueurs feront valoir leurs incroyables pouvoirs alchimiques, utiliseront la topographie du terrain avec stratégie pour prendre le dessus, et lanceront de redoutables Attaques Combo spéciales avec leur équipier pour remporter le combat. Le mode Multijoueur, de 2 à 4 joueurs, propose à ces derniers de coopérer ou s'affronter par l'intermédiaire d'une connexion ad hoc Wi-Fi afin de déterminer, une bonne fois pour toutes, qui est le meilleur alchimiste parmi eux !
